اختلال میتوکندریایی

کدهای اپی ژنتیکی هموستازی میتوکندریایی

اختلال عملکرد میتوکندری می‌تواند منجر به بیماری‌های زیادی شود، از جمله اختلالات تخریب عصبی. CBP / p300 ، یک هیستون استیل ترانسفراز، به عنوان یک عامل کلیدی در پاسخ به اختلال میتوکندریایی کشف شده است. او رونویسی ژن‌های پاسخ دهنده استرس میتوکندری را کنترل می‌کند ، ایمنی ذاتی را تقویت می‌کند و طول عمر را افزایش می‌دهد.

 

میتوکندری، معروف به نیروگاه‌های سلولی ، نه تنها ATP را از طریق فسفرگیری اکسایشی فراهم می‌کند، بلکه در بسیاری از فرآیندهای بیولوژیکی مانند متابولیسم اسیدهای آمینه، سیگنالینگ کلسیم، مرگ سلولی برنامه ریزی شده و پاسخ ایمنی ذاتی نقش دارد. 1- با این حال، میتوکندری‌ها به طور مداوم توسط محرک‌های خارجی و ذاتی، از جمله عوامل بیماری‌زا، زنوبیوتیک‌ها، گونه‌های فعال اکسیژن (ROS ) و پروتئین‌های آشکار به چالش کشیده می‌شوند. 2- حفظ هموستاز میتوکندری بنابراین برای رشد و بقای ارگانیسم حیاتی است. ارگانیسم‌ها مکانیسم‌های کنترل کیفیت متنوعی را برای شناسایی و پاسخ دادن به استرس میتوکندری به کار می‌گیرند. 3- در این مورد، لی و همکارانش گزارش دادند که استیل ترانسفرازهیستون محافظت شده /p300  CBP به عنوان تنظیم کننده مثبت هموستازی میتوکندری عمل می‌کند.

 

اگرچه میتوکندری‌ها ژنوم DNA میتوکندریایی خود را دارند، اکثر پروتئین‌های میتوکندریایی (> 1000 پروتئین) توسط ژنوم هسته‌ای رمزگذاری می‌شود و از سیتوزول به میتوکندری وارد می‌شود. هنگامی که عملکرد میتوکندری به چالش کشیده می‌شود، یک فرآیند برگشتی به نام پاسخ پروتئین آشکار میتوکندری (UPRmt ) برای اطمینان از بیان هماهنگ دو ژنوم، تقاطع میتوکندری با هسته را آغاز می‌کند. 4- UPRmt همچنین رونویسی ژن‌های پاسخ دهنده به استرس مانند چاپرون‌ها و پروتئازهای خاص میتوکندری را فعال می‌کند. بنابراین، فعال سازی UPRmt دارای اثرات مفیدی است که می‌تواند باعث افزایش ایمنی ذاتی و افزایش طول عمر شود. 5- UPRmt بهتر است در کرم نماتد Caenorhabditis elegans مطالعه شود. با استفاده از یک سویه گزارشگر مهندسی شده برای بیان یک پروتئین فلورسنت سبز ( ( GFP تحت کنترل پروموتر ژن چاپون میتوکندری hsp-6 ، محققان چندین ژن مورد نیاز برای فعال سازی UPRmt را کشف کرده‌اند.

6- برای آزمایش اینکه آیا هر یک از استیل‌های ترانسفرازهای لیزین در فعال سازی UPRmt نقش دارند، لی و همکارانش صفحه نمایش RNA مداخله‌گر گیلاس ( RNAi) را انتخاب کردند تا استیل ترانسفرازهای لیزین را در C. elegans نابود کند و القای فلورسانس GFP را در سویه گزارشگر بررسی کند. نویسندگان CBP-1 ، ارتولوگ C. elegans هیستون استیل ترانسفراز CBP / p300 پستانداران را به عنوان تنها تنظیم کننده‌ای که بر UPRmt تأثیر مثبت دارد، شناسایی کردند. اثر CBP-1 در فعال سازی UPRmt بیشتر از نظر دارویی با استفاده از مهارکننده‌های مولکول کوچک اختصاصی CBP / p300 تأیید شد.

 

برای درک اینکه چگونه CBP-1 پاسخ استرس میتوکندری را تعدیل می‌کند لی و همکارانش تعیین توالیRNA  (RNA-seq) آنالیزکل RNA جدا شده از کرم‌های نوع وحشی یا cbp-1 RNAi را در حضور یا عدم وجود استرس میتوکندری انجام دادند. رونوشت کرم‌های کمبود cbp-1 با کرم‌های atfs-1 RNAi مقایسه شد. ATFS-1 یک فاکتور رونویسی است که برای تنظیم بیان ژن‌های پاسخ به استرس میتوکندری شناخته شده است. 7. این شامل یک دنباله هدف قرار دادن N ترمینال میتوکندریایی و یک توالی محلی سازی ترمینال C هسته‌ای است. در شرایط عادی، ATFS-1 به میتوکندری وارد شده و توسط پروتئازهای میتوکندریایی تخریب می‌شود. هنگامی که عملکرد میتوکندری آشفته است ، واردات میتوکندری ATFS-1 به خطر می‌افتد و در نتیجه تجمع هسته‌ای ATFS-1 و فعال سازی رونویسی ژن‌های UPRmt اتفاق می‌افتد. نویسندگان متوجه همپوشانی اساسی بین رونوشت‌های وابسته به CBP-1- و ATFS-1 ، از جمله آن‌هایی که دارای عملکرد حاوی “میتوکندری” و “فرآیند متابولیسم” هستند، شدند. قابل ذکر است، نیمی از ژن‌های UPRmt وابسته به CBP-1 توسط ATFS-1 تنظیم نمی‌شوند. بنابراین شناسایی سایر عوامل رونویسی که در هماهنگی با CBP-1 برای تنظیم UPRmt  کار می‌کنند جالب خواهد بود.

 

لی و همکاران مجموعه‌ای برای تعریف نوع استیلاسیون هیستون کاتالیز شده توسط CBP-1 بر اثر اغتشاش میتوکندریایی تعیین کردند. سطح جهانی استیلاسیون هیستون H3 در لیزین 18 و لیزین 27 (H3K18Ac و H3K27Ac، به ترتیب) در شرایط استرس افزایش یافت. برای تعیین مناطق ژنومی اصلاح شده با H3K18Ac و H3K27Ac در طی تنش میتوکندری، ایمن سازی و تعیین توالی کروماتین (( ChIP-seq  انجام شد. تعداد قابل توجهی از ژن‌های UPRmt که توسط CBP-1 تنظیم می‌شوند، سطح H3K18Ac یا H3K27Ac را افزایش داده‌اند، با اکثر مارکرهای استیلاسیون در مناطق پروموتر این ژن‌ها واقع شده است. علاوه بر این، غنی سازی H3K18Ac یا H3K27Ac بر روی ژن‌های UPRmt با سطح رونویسی بالا در ارتباط است.

 

JMJD-3.1 و JMJD-1.2 دو متیلاز هیستونی هستند که برای حذف H3K27me3، مارکر سرکوب رونویسی، از مکان‌های ژن UPRmt قبلاً گزارش شده بودند. 8- لی و همکارانش دریافتند که CBP-1 در واکنش استرس میتوکندریایی پایین دست  JMJD-3.1 و JMJD-1.2  عمل می‌کند. علاوه بر این، با استفاده از آلل جهش یافته atfs-1 که محلی سازی هسته‌ای سازنده ATFS-1 را نشان می‌دهد، و بنابراین به طور اساسی UPRmt را فعال می‌کند. نویسندگان همچنین نشان دادند که CBP-1 در بالادست ATFS-1 عمل می‌کند. این یافته‌ها نشان می‌دهد که با اغتشاش میتوکندریایی، JMJD-3.1 و JMJD-1.2 مارکر سرکوب رونویسی H3K27me3 را از ژن‌های UPRmt حذف می‌کنند، در حالی که CBP-1 متعاقباً افزودن مارکرهای H3K27Ac و H3K18Ac را کاتالیز می‌کند. این کدهای اپی ژنتیکی تغییر یافته ، استخدام ژن‌های ATFS-1 به UPRmt را تسهیل می‌کنند و نتیجه آن رونویسی فعال آن‌هاست. (شکل a1).

 

آشفتگی‌های خفیف میتوکندریایی  نشان داده‌اند که موجب تقویت تناسب حیوانات شده‌اند. ارگانیسم‌ها عملکرد میتوکندری را کنترل می‌کنند و نقص‌های میتوکندری را به عنوان یک حمله بیماری زا تفسیر می‌کنند، بنابراین پاسخ ایمنی ذاتی را فعال می‌کنند.2 – مهار خفیف میتوکندری همچنین باعث افزایش طول عمر یک موجود زنده می‌شود. 9 و 10- لی و همکارانش نشان دادند که CBP-1 برای زنده ماندن کرم‌ها پس از عفونت با پاتوژن سودوموناس آئروژینوزا لازم است. آن‌ها همچنین عمر کرم‌های نوع وحشی یا cbp-1 RNAi را که تحت شرایط استرس طبیعی یا میتوکندری کشت شده‌اند، بررسی کردند و نشان دادند که CBP-1 برای طول عمر ناشی از استرس میتوکندری در C. elegans حیاتی است (شکل 1b). به طرز جالب توجهی، این مطالعه همچنین یک پیامد فیزیولوژیکی اضافی را نیز ارائه می‌دهد، این است که کمبود CBP-1 باعث افزایش تجمع آمیلوئید-β در یک مدل بیماری آلزایمر کرم می‌شود.

 

از همه مهم‌تر، لی و همکارانش نشان دادند که CBP / p300 ، ارتولو پستانداران از CBP-1، نقش محافظت شده‌ای در تنظیم پاسخ استرس میتوکندریایی دارد. یک رویکرد ژنتیکی سیستم نشان داد که بین سطح رونوشت CBP / p300 و سطح رونوشت ژن UPRmt در بافت‌های موش و انسان رابطه مثبت وجود دارد. بیان CBP / p300 همچنین با طول عمر موش‌ها ارتباط مثبت دارد. درمان CBP / p300 فیبروبلاست‌های جنینی موش ناک اوت با مهار کننده میتوکندری از القای رونوشت‌های UPRmt جلوگیری کرد. مهار دارویی CBP / p300 همچنین بیان ژن‌های UPRmt را در HepG2 سلول‌های کبدی انسان کاهش می‌دهد.

میتوکندری

 

مطالعات بیشتر و بیشتری در حال کشف نقش مهم کدهای اپی ژنتیک در تعدیل پاسخ استرس میتوکندریایی است. علاوه بر اصلاحاتی که در بالا توضیح داده شد، دی متیلاسیون هیستون H3K9، تری متیلاسیون H3K4 و  N6-متیلاسیون دی اکسیدادنوزین (6 میلی آمپر) در DNA نیز گزارش شده است که به سازگاری تنش میتوکندریایی کمک می‌کند.11 و 12- جالب خواهد بود که بدانیم چگونه این مارکرهای اپی ژنتیکی برای کنترل هموستازی میتوکندریایی با دیگران هماهنگ می‌شوند. علاوه بر این، دو مطالعه اخیر نشان داد که هیستون دی استیلاز  HDA-1 ، اجزای کاتالیزری کمپلکس بازسازی نوکلئوزوم و دی استیلاز (NuRD)، برای فعال سازی UPRmt مورد نیاز است. همچنین پیشنهاد شده است که اختلال در عملکرد میتوکندریایی ممکن است در دسترس بودن استیل-CoA را محدود کند و کمپلکس NuRD یا HDA-1 بخشی از استیل را از هیستون‌ها حذف کرده و استیل-CoA اضافی را به واکنش‌های متابولیکی تغذیه کند. بنابراین مشخص نیست که چرا استیلاسیون و دی استیلاسیون هیستون در طول پاسخ استرس میتوکندریایی مورد نیاز است، و چگونه سیگنال‌های استرس میتوکندریایی به این اصلاح کننده‌های کروماتین منتقل می‌شوند. تغییر در سطح استیل-CoA ممکن است تنها پاسخ نباشد. علاوه بر این، HDA-1 با پروتئین بازسازی کروماتین DVE-1 هماهنگ می‌شود تا سازمان ژنوم را تغییر داده و بیان UPRmt را تنظیم کند. نیمی از پیک‌های H3K27Ac / H3K18Ac در مناطق بدون پروموتر تحت شرایط استرس میتوکندریایی غنی می‌شوند. بنابراین، آزمایش اینکه آیا H3K27Ac و H3K18Ac با واسطه CBP / p300 نیز بر سازمان ژنوم تأثیر می‌گذارد، ممکن است درک بهتری از چگونگی تنظیم این مارکرها در پاسخ به استرس میتوکندری ارائه دهد.

لی و همکارانش از طریق رویکردهای ژنتیکی و دارویی، نقش محافظت شده تکاملی استیل ترانسفراز CBP / p300 هیستون را در واسطه‌گری پاسخ استرس میتوکندریایی در کرم‌ها، موش‌ها و انسان‌ها نشان می‌دهند. نویسندگان همچنین اهمیت CBP در پاسخ ایمنی ناشی از استرس میتوکندریایی و افزایش طول عمر را برجسته می‌کنند.

 

 

#سایت

 

گردآورنده: مژگان احمدی

مترجم: گلشاد دانشدوست

منبع:https://www.nature.com/articles/s43587-021-00034-6

0 پاسخ

دیدگاه خود را ثبت کنید

تمایل دارید در گفتگوها شرکت کنید؟
در گفتگو ها شرکت کنید.

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد.